美国临床肿瘤学会官方期刊首次发表中国学者的乳腺癌原研新药临床研究报告

前情提要

　　2017年5月12日，美国临床肿瘤学会（ASCO）官方期刊《临床肿瘤学杂志》在线发表中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院和国家癌症中心马飞、李俏、陈闪闪、朱闻捷、樊英、王佳玉、罗扬、邢镨元、兰波、易宗毕、李梅影、蔡锐刚、袁芃、张频、李青、徐兵河（通讯作者，[e-mail]）的一期临床研究和生物标志分析报告，评定了新型HER1和HER2酪氨酸激酶不可逆抑制剂吡咯替尼用于人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤活性、预测生物标志。

　　该研究于2013年8月～2015年3月入组从未用过HER2酪氨酸激酶抑制剂的29～67岁（中位46.9岁）HER2阳性转移性乳腺癌女性患者38例，其中19例（50.0%）接受过三线以上转移化疗方案、25例（65.8%）接受过曲妥珠单抗治疗（包括7例辅助治疗、12例转移治疗、6例辅助＋转移治疗）。此外，31例（81.6%）入组时内脏转移。

　　吡咯替尼每天口服1次，每周期28天，连续24个周期。计划剂量为80、160、240、320、400、480mg。第1、28天定时收集血液标本进行药代动力学。对肿瘤标本的循环肿瘤DNA和基因组DNA进行二代测序。

　　结果发现：

• 限制剂量的毒性反应为3级腹泻，发生于服用吡咯替尼320、400、480mg的患者，发生率分别为11.1%（1/9）、25.0%（2/8）、100%（2/2），故最大耐受剂量为400mg。

• 常见的吡罗非尼相关不良事件包括腹泻44.7%（17/38）、恶心13.2%（5/38）、口腔溃疡13.2%（5/38）、乏力10.5%（4/38）、白细胞减少10.5%（4/38）。唯一的3级不良事件为腹泻。

• 药代动力学分析表明，吡咯替尼暴露为剂量依赖性。

• 总缓解率50.0%（18/36），临床获益率（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定≥24周）61.1%（22/36）。

• 中位无进展生存35.4周（95%置信区间：23.3～40.0周）。

• 未用过曲妥珠单抗、用过曲妥珠单抗患者的总缓解率分别为83.3%（10/12）、33.3%（8/24）。

• 循环肿瘤DNA的PIK3CA和TP53突变可预测吡咯替尼的有效性（P=0.013），而肿瘤标本无法预测（P=0.474）。

　　因此，HER2阳性转移性乳腺癌患者连续每天1次口服吡咯替尼的耐受性和抗肿瘤活性良好，最大耐受剂量确定为400mg，限制剂量的毒性反应为腹泻，有必要开展二期研究进一步评估。

　　吡咯替尼由中国科学院上海药物研究所原创研发、中国恒瑞医药独家制造，根据国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）药物临床试验登记与信息公示平台（www.chinadrugtrials.org.cn）已登记公示临床研究8项，其中乳腺癌6项：

• 乳腺癌：马来酸吡咯替尼I期临床人体安全性研究（CTR20132629）

• HER2表达阳性晚期乳腺癌：马来酸吡咯替尼的Ic期临床耐受性及药代动力学研究（CTR20150177）

• HER2表达阳性晚期胃癌（包括胃食管结合部癌）：马来酸吡咯替尼I期临床耐受性及药代动力学研究（CTR20150178）

• HER2表达阳性转移性乳腺癌：马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨的I/II期临床研究（CTR20150279）

• 拟用于治疗ErbB-2（HER2）过度表达的晚期乳腺癌：吡咯替尼BE餐后研究（CTR20160326）

• HER2突变的晚期非小细胞肺腺癌：吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺腺癌的研究（CTR20160434）

• HER2阳性晚期乳腺癌：马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的研究（CTR20160442）

• HER2阳性转移性乳腺癌：吡咯替尼与拉帕替尼分别联合卡培他滨治疗乳腺癌的研究（CTR20170251）

作者投稿体会

• 试验设计规范，符合国际一期研究的试验设计要求。

• 提供了一个新的酪氨酸激酶抑制剂治疗选择，其疗效可能较其他酪氨酸激酶抑制剂更好，且有较好的药物安全性。如果药物在治疗疗效和作用机制都缺乏创新性，也不会被期刊选择接收。

• 转化研究结果显著，研究提供了液体活检循环肿瘤DNA能够更好地预测靶向药物的疗效，并能预测转归。

作者研究感悟

• 在进行临床研究时，起点要高，尽量避免重复性的研究，创新药物的研究，其研究设计要经得起国际规范的推敲。药物的前期基础研究结果，包括药物的作用机制、体外和体内的研究结果，都要严谨有效，经得起质疑。

• 谨记研究一定要在临床研究注册网站进行注册，这样才能够被国际同行认可为正规的研究，并且可以在会议上，将研究中的阶段性成果进行展示，以便更多人了解该研究。

• 如果是创新性研究且有新的发现，即便是一个临床一期的研究，也要有足够的信心，大胆地投稿。即使最终不能获得刊登，在同行评审的过程中，也能从中得到很多非常有意义的建议，会对以后的研究提供很多需要注意的细节问题。

• 要认真回答审稿人的每一个问题，就如该研究一样，也是经历了几轮的回答，才通过的，这期间，要重视评审意见，提供有根有据的回答，不能蒙混过关。

• 只要有好的药物、好的研究设计、好的临床研究队伍、好的临床研究的执行过程，中国临床肿瘤学者一定能够发表高质量的临床研究文章。

J Clin Oncol. 2017 May 12. [Epub ahead of print]

Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.

Ma F, Li Q, Chen S, Zhu W, Fan Y, Wang J, Luo Y, Xing P, Lan B, Li M, Yi Z, Cai R, Yuan P, Zhang P, Li Q, Xu B.

National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China.

PURPOSE: This phase I study assessed the safety, tolerability, pharmacokinetics, antitumor activity, and predictive biomarkers of pyrotinib, an irreversible pan-ErbB inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive metastatic breast cancer.

PATIENTS AND METHODS: Pyrotinib was administered continuously, orally, once per day to patients who did not have prior exposure to tyrosine kinase inhibitors of HER2. Planned dose escalation was 80, 160, 240, 320, 400, and 480 mg. For pharmacokinetic analysis, timed blood samples were collected on day 1 and day 28. Next-generation sequencing was performed on circulating tumor DNA and genomic DNA from tumor samples.

RESULTS: Thirty-eight patients were enrolled. The dose-limiting toxicity was grade 3 diarrhea, which occurred in two patients administered 480 mg of pyrotinib; thus, the maximum tolerated dose was 400 mg. Common pyrotinib-related adverse events included diarrhea (44.7% [17 of 38]), nausea (13.2% [five of 38]), oral ulceration (13.2% [five of 38]), asthenia (10.5% [four of 38]), and leukopenia (10.5% [four of 38]). The only grade 3 adverse event was diarrhea. Pharmacokinetic analyses indicated that pyrotinib exposure was dose dependent. The overall response rate was 50.0% (18 of 36), and the clinical benefit rate (complete response + partial response + stable disease ≥ 24 weeks) was 61.1% (22 of 36). The median progression-free survival was 35.4 weeks (95% CI, 23.3 to 40.0 weeks). The overall response rate was 83.3% (10 of 12) in trastuzumab-naive patients and 33.3% (eight of 24) in trastuzumab-pretreated patients. Preliminary results suggest that PIK3CA and TP53 mutations in circulating tumor DNA ( P = .013) rather than in archival tumor tissues ( P = .474) may predict the efficacy of pyrotinib.

CONCLUSION: Continuous once-per-day pyrotinib was well tolerated and demonstrated promising antitumor activity in HER2-positive patients with metastatic breast cancer. The maximum tolerated dose was established as 400 mg. Diarrhea was the dose-limiting toxicity. The promising antitumor activity and acceptable tolerability of pyrotinib warrant its further evaluation in a phase II study.

PMID: 28498781

DOI: 10.1200/JCO.2016.69.6179